Нарлапревир



Нарлапревир (SCH 900518) — ингибитор NS3/4A сериновой протеазы второго поколения, предназначенный для лечения хронического гепатита С (генотип 1) в комбинации с другими противовирусными препаратами.

Первый российский таблетированный препарат для лечения хронического вирусного гепатита С.

С 2018 года входит в перечень ЖНВЛП.

Фармакологическое действие

Нарлапревир является пероральным ингибитором NS3 сериновой протеазы вируса гепатита С и подавляет вирусную репликацию в инфицированных клетках хозяина. Механизм ингибирования предполагает обратимое ковалентное связывание нарлапревира с активным участком NS3 протеазы с помощью кетоамидной функциональной группы.

Нарлапревир практически не связывается с человеческими протеазами, за исключением катепсина В (69% ингибирование). Известно, что чрезмерная экспрессия катепсина В ассоциирована со злокачественными опухолями.

Применение

Показания

Лечение хронического вирусного гепатита С, вызванного вирусом субгенотипа 1b, у пациентов старше 18 лет с компенсированным поражением печени, в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, ранее не получавших противовирусную терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином, или у которых предшествующее двухкомпонентное лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином было неэффективным. Нарлапревир нельзя применять в качестве монотерапии.

Серьёзным недостатком нарлапревира является быстрое падение концентрации препарата в крови, вынуждающее применять его совместно с фармакокинетическим усилителем ритонавиром, обладающим гепатотоксичностью и плохим профилем межлекарственного взаимодействия. Как и прочие NS3-ингибиторы I поколения, не является пангенотипичным препаратом: приемлемая вирусологическая активность наблюдается только в отношении субгенотипа 1b.

Противопоказания

Нарлапревир имеет ряд противопоказаний, в частности:

  • генотипы вируса, отличные от субтипа 1b
  • беременность или период кормления грудью
  • детский возраст до 18 лет
  • тяжелая нейтропения
  • печеночная недостаточность
  • предшествующее лечение хронического гепатита С ингибиторами протеазы вируса гепатита С
  • дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Исследования эффективности

В 2009 году в исследовании H.W. Reesink et al была показана безопасность и противовирусную активность нарлапревира при монотерапии и в комбинации с пэгинтерфероном alfa-2b.

В исследовании X. Tong et al (2010) выявлено, что нарлапревир эффективен в отношении вирусов гепатита С с определенными мутациями, создающими резистентность к боцепревиру и телапревиру.

В 2016 году завершилось масштабное многоцентровое исследование III фазы PIONEER по оценке эффективности и безопасности нарлапревира у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, 1 генотипа. Устойчивый вирусологический ответ через 24 недели после окончания лечения (УВО24) в группе нарлапревира был зарегистрирован у 89 % первичных и у 70 % ранее леченных больных, тогда как в контрольной группе УВО24 наблюдался лишь у 59,6 % первичных и у 24,5 % ранее леченных пациентов на двойной терапии пегинтерфероном альфа и рибавирином. Добавление нарлапревира к двойной терапии пегинтерфероном альфа и рибавирином не приводило к ухудшению профиля безопасности нарлапревира. Успешно завершено исследование I фазы по изучению фармакокинетики нарлапревира в комбинации с ритонавиром у больных компенсированным циррозом печени (Liver Meeting AASLD, 13—17 November 2015, San Francisco, California, USA).

Как заявил профессор И. Г. Бакулин, заведующий отделом гепатологии Московского клинического научного центра и главный внештатный гастроэнтеролог Департамента здравоохранения Москвы, регистрация нарлапревира является важнейшим шагом в борьбе с гепатитом С в России. Однако нарлапревир является устаревшим препаратом, не имеющим регистрации FDA (зарегистрирован только в РФ), с неоправданно завышенной ценой в российских аптеках; к тому же, применение нарлапревира до сих пор не одобрено в безинтерфероновой терапии, становящейся мировым стандартом безопасного и эффективного лечения гепатита С.

История

В 2012 году фармацевтический концерн Р-Фарм приобрел лицензию на технологию изготовления нарлапревира у компании Merck & Co (MSD). Дальнейшая разработка препарата велась Р-Фарм в сотрудничестве с Техасским Институтом Печени (США) при поддержке Федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу». В общей сложности на его разработку и клинические исследования было израсходовано порядка 700 млн рублей, из которых 120 млн рублей составили бюджетные средства.

Доклинические и клинические исследования препарата проводились в Научно-исследовательском институте Шеринг-Плау (США), а также в ряде клинических центров Европы, США и России. По результатам клинических испытаний препарат получил регистрационное удостоверение ЛП-003622 от 12.05.2016 Минздрава РФ.

Производство препарата осуществляется на Ярославском заводе готовых лекарственных средств.